LDLT dapat merupakan pilihan terakhir bagi pasien yang menderita penyakit hati stadium akhir. Pada orang dewasa, alasan paling umum untuk LDLT yaitu sirosis hati, yang mengacu ke jaringan parut hati. Sirosis hati terutama disebabkan oleh Hepatitis B dan C, konsumsi alkohol kronis, penyakit hati autoimun dan penumpukan lemak dalam hati. Pada anak-anak, atresia empedu adalah alasan paling umum untuk LDLT.
Atresia empedu disebabkan oleh saluran empedu yang tidak ada atau tersumbat, yaitu saluran yang mengeluarkan empedu dari liver. Empedu kemudian kembali ke atas dan merusak jaringan liver, dan lambat-laun menyebabkan sirosis.
Alasan lain untuk LDLT meliputi kanker liver, tumor liver jinak (non-kanker), dan penyakit liver turunan.